Tuberkuliozė (TB) - tai lėtinė, infekcinė, granulominė liga, kurią sukelia TB mikobakterijos. Nors daugelyje šalių visi naujagimiai yra skiepijami BCG (Bacillus Calmette Guerin) vakcina, tačiau sergamumas plaučių TB vis dar išlieka labai didelis. Manoma, kad TB mikobakterijomis yra infekuota daugiau kaip trečdalis pasaulio gyventojų, iš jų net 8-10 mln. serga aktyvia TB forma. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) paskelbė naujausius TB sergamumo skaičius pagal vaikų amžių. 2017 metais pranešta, kad iš visų sergančių TB pacientų, net 1 mln. yra vaikai, jaunesni negu 15 metų. Tais pačiais metais paskelbta, kad maždaug 239 tūkst. vaikų mirties priežastis buvo TB infekcija. Apie 80 proc. mirusių vaikų buvo jaunesni negu 5 metų. Apskaičiuota, kad maždaug iš 1 mln. vaikų, kuriems buvo diagnozuota TB 2010 metais, 32 tūkst. buvo atsparūs TB gydymui vaistais. Lietuva - TB židinys ES. Deja, mūsų vaikai - vieni iš turinčių didžiausią riziką susirgti šia klastinga ir sunkiai gydoma liga. Nors visi naujagimiai yra skiepijami, tačiau ilgalaikis imunitetas nesusidaro, todėl tikimybė, kad vaikas užsikrės TB vėliau, išlieka labai didelė. Šiame straipsnyje aptarsime latentinės TB diagnostikos galimybes ir kaip būtų įmanoma sumažinti didelį TB sergančių pacientų skaičių.
Tuberkuliozės Problemos Mastas Lietuvoje ir Pasaulyje
Tuberkuliozė (TB) išlieka viena grėsmingiausių, plačiai pasaulyje paplitusių lėtinių infekcinių ligų, lemiančių didelį mirtingumą. Ji sukelia Mycobacterium tuberculosis bakterija ir plinta oro lašeliniu būdu. Kai žmogus, sergantis aktyvia plaučių TB forma, kosėja, čiaudi, juokiasi ar kalba, TB mikobakterijos patenka į orą. Kiti, ypač blogai vėdinamose patalpose ar susibūrimų vietose, gali įkvėpti šių mikobakterijų ir užsikrėsti.
Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, maždaug trečdalis pasaulio gyventojų, tai yra apie 2 milijardus žmonių, yra infekuoti TB mikobakterijomis. Tačiau ne visi užsikrėtę susirgs šia liga. Apie 10 proc. užsikrėtusiųjų per gyvenimą suserga tuberkulioze, paprastai per pirmuosius 2-5 metus po užsikrėtimo. Didžiausias sergamumas tuberkulioze nustatomas Afrikos ir Azijos žemynuose. Nors Vakarų Europos šalyse sergančiųjų tuberkulioze pastaraisiais dešimtmečiais sumažėjo, PSO ataskaita parodė, kad net 80 proc. iš Europos regione užregistruotų naujų tuberkuliozės atvejų aptikta Nepriklausomų Valstybių Sąjungos (NVS), Baltijos valstybėse ir Rumunijoje.
Lietuva, deja, išlieka TB židiniu Europos Sąjungoje. Sergamumo TB rodiklis Lietuvoje yra keliskart didesnis nei ES vidurkis. 2015 metais Lietuvoje registruoti 1 083 nauji plaučių TB atvejai, sergamumo rodiklis siekė 37,31 atvejo 100 tūkst. gyventojų. Nauji plaučių TB atvejai sudaro beveik 90 proc. visų naujų TB atvejų. Be to, Lietuvoje yra grėsmingai didelis vaistams atsparios tuberkuliozės paplitimas - ji sudaro apie 9% visų naujų tuberkuliozės atvejų.
Tuberkuliozės plitimą dažnai lemia socialinės priežastys. Nustatyta, kad asmenys, piktnaudžiaujantys alkoholiu, 10 kartų dažniau suserga tuberkulioze, lyginant su bendra gyventojų populiacija. Tačiau pastebima tendencija, kad tuberkuliozė paliečia ne tik asocialius asmenis ar socialiai remtinas šeimas, bet ir jaunus dirbančius žmones. Asmuo, turėjęs artimą kontaktą su sergančiuoju aktyvia plaučių TB, dažniau užsikrečia šia infekcija ar suserga tuberkulioze.
Latentinė Tuberkuliozė ir Jos Diagnostikos Iššūkiai
Sergančių aktyvia tuberkuliozės forma pacientų pasaulyje yra apie 10 mln., tačiau kiek yra neidentifikuotų asmenų, sergančių latentine TB (LTBI) infekcija, galima tik spėlioti. Manoma, kad šie skaičiai yra neįtikėtinai dideli. Dauguma užsikrėtusiųjų visame pasaulyje serga latentine tuberkulioze. Apie 10 proc. tokių negydomų atvejų išsivysto į aktyvią ligos formą.
Sergantys aktyvia TB forma pacientai skundžiasi lėtiniu kosuliu, kuris trunka dažniausiai ilgiau negu 3 savaites, yra labai varginantis, retai kada produktyvus. Vaikams pakyla didesnė nei 38 °C temperatūra ne trumpiau nei 2 savaites, jie netenka svorio arba svoris neauga. Tad diagnozuoti sergančius aktyvia TB forma vaikus nėra sudėtinga, nes simptomai persistuoja ilgai ir kelia nerimą tėvams, todėl jie kreipiasi į medicinos specialistus.
Daug sunkiau yra nustatyti tuos atvejus, kai vaikas yra užsikrėtęs mikobakterijomis, tačiau simptomų tiesiog nėra. Tai yra vadinamoji LTBI. Plaučių rentgenograma būna normali, mikroskopiniais tyrimais bakterijų nenustatoma. Asmuo, sergantis LTBI, neužkrečia kitų žmonių. Tokiu atveju mikobakterijos organizme nesidaugina, todėl jų nustatymas mikrobiologiniais tyrimais nėra efektyvus. Nors pacientai nejaučia jokių simptomų, tačiau yra šios ligos bakterijų nešiotojai. Apie 10 proc. tokių pacientų, nusilpus imunitetui, išsivysto aktyvi ligos forma.
Nustačius, kad žmogus yra užsikrėtęs mikobakterijomis ir serga LTBI, jį išgydyti yra daug lengviau, nei sergantį aktyvia TB forma. Gydymas gerokai sumažina aktyvios TB išsivystymo riziką. Būtent dėl šios priežasties stebėti ir laiku diagnozuoti LTBI atvejus yra labai svarbu. Tokiu būdu užkertamas kelias aktyviai TB formai išsivystyti ir plisti. Deja, net iki 15 proc. visų užsikrėtusiųjų LTBI vėliau suserga aktyvia TB forma. Sergantys aktyvia TB forma pacientai papildomai gali užkrėsti iki 10-20 žmonių per metus ir net 50 proc. sergančiųjų miršta.
Didžiausią riziką susirgti aktyvia tuberkuliozės forma, turint LTBI, turi asmenys, kurių imuninė sistema yra nusilpusi. Tai gali nutikti dėl įvairių priežasčių: ŽIV infekcijos, lėtinių ligų (pvz., lėtinio inkstų nepakankamumo, cukrinio diabeto), nevisavertės mitybos, imunitetą slopinančių būklių ar onkologinių susirgimų. Taip pat didelę riziką turi labai artimą kontaktą su jau sergančiais aktyvia plaučių TB turintys ar turėję asmenys (ligonio šeimos nariai, bendradarbiai, draugai).
Mantu Tyrimas: Privalumai ir Trūkumai
Norint diagnozuoti LTBI formą, dažnai atliekamas Mantu tyrimas (intraderminis tuberkulino mėginys, ITM). Jį atliekant, vieną dieną į odą suleidžiama tuberkulino, o kitą dieną vertinama organizmo reakcija - ar ant odos susidarė sukietėjimas (papulė), eritema. Šis tyrimas paremtas lėto tipo alerginės reakcijos principu organizme, kuriame jau yra antikūnų prieš tuberkuliozės mikobakterijas. Užsikrėtus M. tuberculosis, prasideda imuninės reakcijos, kurias skatina aktyvuoti makrofagai ir vykdo T-limfocitai, išsivystant uždelsto tipo hipererginei reakcijai į antigenus, kuriuos išskiria mikroorganizmas. Pradinis sensibilizacijos procesas po užsikrėtimo trunka 6-8 savaites. Kartotinė tokių limfocitų stimuliacija įodine tuberkulino injekcija pasibaigia vietine odos reakcija - susiformuoja infiltratas.
ITM atliekamas į odą suleidus 0,1 ml tuberkulino (Lietuvoje 2TV) delninio dilbio paviršiaus viduriniame trečdalyje. Testas vertinamas po 48-72 valandų, išmatuojant skersinį infiltrato matmenį. Paraudimas aplink infiltratą nevertinamas. Teigiama reakcija laikoma, jei infiltrato skersmuo yra didesnis nei 5 mm (asmenims, užsikrėtusiems ŽIV, turintiems rentgenologinių TB požymių, turėjusiems artimą kontaktą su aktyvia TB sergančiais ar po organų transplantacijos, imunosupresiniams pacientams) arba didesnis nei 10 mm (neseniai imigravusiems iš didelio sergamumo šalių, intraveninių narkotikų vartotojams, didelės rizikos aplinkos gyventojams ir darbuotojams, mikrobiologinių laboratorijų personalui, asmenims su padidėjusia TB rizika, sergantiems silikoze, cukriniu diabetu, lėtiniu inkstų nepakankamumu, onkologinėmis ligomis). Daugiau nei 15 mm reakcija laikoma griežtai teigiama.
Tačiau šiam testui trūksta specifiškumo. Jo rezultatams įvertinti nėra nustatyta griežtų ir apibrėžtų ribų, rezultatai nėra objektyvūs, todėl neretai nustatoma klaidingai teigiama diagnozė. Net ir sveikam žmogui gali susidaryti natūralus odos paraudimas aplink papulę. Klaidingai teigiama reakcija gali būti nustatoma asmenims, paskiepytiems BCG vakcina, kuria skiepijami visi Lietuvoje gimstantys naujagimiai, vaikams, kuriems yra nusilpęs imunitetas. Buvusi BCG vakcinacija gali sąlygoti teigiamą reakciją net ir seniai vakcinuotam asmeniui. Dėl šios priežasties Lietuvoje, esant masinei BCG vakcinacijai, diagnostikai naudojamas 5 TV tuberkulinas, tačiau tai neeliminuoja klaidingų rezultatų. Mokslininkų skaičiavimais, šis tyrimas duoda labai daug klaidingai teigiamų rezultatų - net 41 proc. Mantu tyrimų rezultatų yra klaidingi.
Be to, klaidingai teigiamą rezultatą gali lemti užsikrėtimas atipinėmis mikobakterijomis, nesukeliančiomis tuberkuliozės, neteisingai techniškai atliktas mėginys ar klaidingas jo įvertinimas. Esant klaidingai teigiamam rezultatui, pacientas gali gauti nereikalingą, dažnai pasižymintį pašaliniu toksiniu poveikiu, gydymą.
Kita vertus, neigiamas Mantu testas nepaneigia TB diagnozės. Klaidingai neigiamas mėginio rezultatas gali būti dėl įvairių techninių veiksnių (prasta atlikimo technika, per mažai suleista antigeno, per gili injekcija, vertinimo klaidos). Sumažėjusią uždelsto tipo reakciją ar odos alergiją gali sukelti ŽIV infekcija, virusinė infekcija (pvz., tymai, vėjaraupiai), vakcinacija gyva vakcina, imunosupresinių vaistų vartojimas, sarkoidozė, ūmi bakterinė ar virusinė infekcija, žaibinė ar išplitusi tuberkuliozė, onkologiniai susirgimai, badavimas, stresas. Jei atlikus mėginį bus klaidingai neigiamas rezultatas, tai gali lemti, jog asmenys, sergantys tuberkulioze, nebus diagnozuoti laiku, jiems nebus paskirtas savalaikis gydymas, susidarys prielaidos infekcijai progresuoti. Asmenų, kurie neseniai buvo užsikrėtę tuberkuliozės mikobakterijomis, įodinis tuberkulino mėginys gali būti neigiamas, nesvarbu, ar jie buvo gydyti prieštuberkulioziniais vaistais, ar ne. Kai testas atliekamas pakartotinai, asmenims, kurių tuberkulino mėginys buvo neigiamas prieš tris savaites, vėliau gali tapti teigiamu dėl "Booster efekto" - skatinančio paties tuberkulino poveikio, išprovokuoto dažno testo kartojimo.
Dėl šių ribojimų ir abejonių dėl testo jautrumo, PSO rekomenduoja tiksliausią LTBI tyrimą - Quantiferon - TB Gold Plus (QFT).
Kaip veikia vakcinos?
QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT): Naujoji Kartos Diagnostika
Dėl Mantu testo trūkumų ir siekiant tikslesnės diagnostikos, Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) rekomenduoja QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT) tyrimą. Šis kraujo tyrimas yra in vitro pagrįstas gama interferono nustatymu ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) metodu, vertinant reakciją į peptidų antigenus, kurie siejami su Mycobacterium tuberculosis infekcija.
QFT Gold Plus testas remiasi limfocitų išskiriamo gama interferono kokybiniu ir kiekybiniu nustatymu. Skirtingai nuo Mantu testo, šiam tyrimui atlikti pakanka vieno vizito pas gydytoją. Naudojami 4 specialūs kraujo surinkimo mėgintuvėliai, kurių sienelės padengtos tik TB mikobakterijoms specifiniais antigenais (ESAT-6 ir CFP-10). Šie baltymai nėra randami M. bovis ar kitose aplinkos (netuberkuliozinėse) mikobakterijose, todėl yra tikslūs tikros tuberkuliozės infekcijos žymenys ir, kitaip nei Mantu testo, jų visai neveikia BCG vakcinavimas. Tai užtikrina itin didelį specifiškumą (98 proc.) ir jautrumą (95 proc.).
Gama interferonas matuojamas iš dviejų tipų limfocitų grupių: CD4+ ir CD8+. CD4+ limfocitai yra siejami su įsisenėjusia TB, o CD8+ - su aktyvia TB. Informacija, gauta iš abiejų tipų limfocitų, leidžia prognozuoti galimą ligos eigą, užsikrėtimo laiką ir lengviau identifikuoti užsikrėtusius asmenis TB protrūkių atveju. Šie QFT Gold Plus testo privalumai leidžia greičiau ir efektyviau apsisaugoti nuo pavojingos ligos - TB.
Pasak vyresniojo medicinos mokslų daktaro Davideʼo Manissero (Jungtinė Karalystė), Lietuvai Mantu tyrimas netinka dėl visuotinės BCG vakcinacijos, nes praktiškai visa populiacija yra paskiepyta nuo gimimo. Norint maksimaliai sumažinti užsikrėtimo TB skaičių, gydytojas LTBI diagnozuoti rekomenduoja taikyti IGRA (interferon-gamma release assay) QFT Gold Plus inovatyvųjį metodą kaip pirmos pasirinkimo priemonę. Šis tyrimas nesukelia nepageidaujamų reiškinių, o atsakymas gaunamas itin greitai - vos per kelias dienas. Šiuo metu Lietuvoje vis daugiau gydytojų skiria vaikams QFT tyrimą, o ir patys tėvai dažniau ryžtasi tirti vaikus ne 110 metų senumo Mantu, bet naujesniu QFT tyrimu.
Alternatyvūs Ir Papildomi Diagnostiniai Metodai
Be Mantu testo ir QFT tyrimo, tuberkuliozės diagnostikai gali būti taikomi ir kiti metodai. T-limfocitų išskiriamo IFN-γ nustatantys testai, tokie kaip T-SPOT.TB (Oxford Immunotec), taip pat yra patvirtinti kaip pagalbiniai metodai diagnozuojant LTBI. Šie testai, kaip ir QFT, matuoja IFN-γ koncentraciją kraujyje, inkubuotame su M. tuberculosis specifiniais antigenais.
Svarbu suprasti, kad tuberkuliozės diagnostika yra sudėtinga, todėl rekomenduojama derinti kelis tyrimo metodus ir vertinti rezultatus kompleksiškai. Nei Mantu mėginio rezultatas, nei QFT tyrimo rezultatas vienas pats nepatvirtina ir nepaneigia tuberkuliozės diagnozės. Dažnai, esant teigiamam LTBI testui, siekiant nustatyti aktyvios ligos buvimą, atliekama krūtinės ląstos rentgenograma, o kartais ir kompiuterinė tomografija (KT). Mikrobiologiniai tyrimai (skreplių mikroskopija ir pasėlis) yra būtini aktyvios TB formos patvirtinimui ir vaistų jautrumo nustatymui.
Vaikams, kuriems įtariama TB, gydytojai gali skirti įvairius tyrimus, priklausomai nuo simptomų ir rizikos veiksnių. Be jau minėtų kraujo tyrimų, gali būti atliekami skreplių tyrimai (jei vaikas gali juos atkosėti), skrandžio aspirato tyrimas, bronchoskopija su biopsija ar skreplių paėmimu, o taip pat krūtinės ląstos radiologiniai tyrimai.
Galutinė diagnozė visada nustatoma gydytojo, atsižvelgiant į visą klinikinę informaciją, tyrimų rezultatus ir paciento būklę. Svarbu nepamiršti, kad net ir po persirgtos tuberkuliozės ar sėkmingo gydymo, teigiamas tuberkulino mėginio rezultatas gali išlikti keletą metų, rodydamas snaudžiančias bakterijas nematomuose židiniuose. Todėl nuolatinis dėmesys ir profilaktiniai patikrinimai, ypač rizikos grupėms, yra itin svarbūs.